Roland BГјttner, Regensburg, & L. Cornelius Bollheimer, Lebkuchenstadt
Welche Therapie des Typ-2-Diabetes wird rein den letzten Jahren weiterhin durch die Menge irgendeiner GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, Welche den Inkretineffekt erstarken, ergänzt worden. Seit dieser zeit Monat des Herbstbeginns 2011 liegt welcher erste je den klinischen Benutzung zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid in verkrachte Existenz brandneuen Darreichungsform vor, Perish – statt dessen hinsichtlich bis jetzt zweimal tagtäglich – bloß ehemals jede Woche einmal subkutan appliziert sind nun Auflage. Rein welcher Überblick seien Pharmakologie, Wirksamkeit und Sicherheit des brandneuen Präparats dargestellt weiters mit Ein Alternativsubstanz Liraglutid in Hinblick auf den klinischen Signifikanz in der Diabetestherapie verglichen. Extra wird das Ausblick aufwärts Perish Färbung neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.
Perish steigende weite Verbreitung des Zuckerharnruhr Spezies 2, der dieser wichtigsten Wohlstandserkrankungen der westlichen Erde, bedeutet die eine zunehmende Herausforderung plus zu Händen Welche tägliche Realität als auch für jedes welches Gesundheitssystem: Bei zum Beispiel 9% aller Deutschen liegt bereits das bekannter Harnruhr Typ 2 vor; jenseits sei durch verkrachte Existenz Dunkelzahl in einem ähnlichen Prozentbereich Unter anderem darüber hinaus bei einem hohen Abschlag A menschen anhand dem sogenannten Prädiabetes öffnende runde Klammerüber definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz und gestörte Nüchtern-Glucosewerte unter 100 Unter anderem 125 mg/dlschließende runde Klammer auszugehen 1.
Die notwendige rationale Behandlung des Zuckerkrankheit Erscheinungsform 2 sollte umherwandern a welcher Krankheitsentstehung richten, Damit rationell Ferner nebenwirkungsarm Akutkomplikationen zugedröhnt regeln weiters Spätschäden drauf verhüten. Mit dieser Lebensstilmodifikation Alabama Basistherapie und den herkömmlichen oralen Antidiabetika Klammer aufMetformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, ResorptionsverzögerernKlammer zu, Jedoch zweite Geige zu Anregung einer Insulin-Therapie gelingt mehrfach keine ausreichende Abänderung irgendeiner diabetischen Stoffwechsellage. Im gegensatz dazu beherrschen soeben Sulfonylharnstoffe Ferner Insulin(-analoga) drogenberauscht einer Gewichtszunahme in Gang setzen Ferner Unterzuckerungen herbeiführen.
Eres ist seit dieser Zeit Jahrzehnten von Rang und Namen, dass der sogenannte Inkretineffekt, d. h. Perish stärkere Anregung einer betazellulären Insulinsekretion nachdem der oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen anhand verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, bei Patienten bei Diabetes Erscheinungsform 2 vermindert ist (Abb. 1). Hinein den letzten Jahren sie sind somit mindestens zwei Therapieoptionen entwickelt worden, Welche nachfolgende positive Wirkung welcher körpereigenen Inkretine – oder hierbei besonders des Glucagon-like-peptide-1 Klammer aufGLP-1Klammer zu – uff den Glucosestoffwechsel nachmachen oder stärker werden. Bei Ein vorliegenden Syllabus Ursprung neue Ergebnisse zur Pharmakologie und klinischen Indienstnahme einer hinein Bundesrepublik Deutschland zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Unterdessen liegt Perish Betonung unter Mark seither neunter Monat des Jahres 2011 rein der retardierten Formulierung zur wöchentlichen subkutanen linkseindeutige Abbildung erhältlichen Exenatid öffnende runde KlammerBydureon ® ) Unter anderem diesem früher jeden Tag drauf injizierenden Arzneistoff Liraglutid Klammer aufVictoza ® Klammer zu. Ihr Kurzen Weitblick nach neue GLP-1-Agonisten rein der klinischen Prüfung wurde auch vorhanden. Dies ältere, nichtretardierte Exenatid Klammer aufByetta ® schließende runde Klammer wird im Folgenden allein von kurzer Dauer als Grundstein Ferner Vergleichssubstanz welcher den neuesten langwirkenden Vorbereitung besprochen; die eine genauere Präsentation findet umherwandern beispielsweise bei 2.
Abb. 1. Inkretineffekt (= stärkere Anregung dieser betazellulären Insulinsekretion zu verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen bei der äquivalenten intravenösen Glucose-Gabeschließende runde Klammer bei geheilt werden Probanden oder wohnhaft bei Patienten Mittels Zuckerkrankheit Erscheinungsform 2
Wirkungsmechanismus Ein GLP-1-Agonisten
Dies infolge eines Nahrungsreizes aufgebraucht den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileums) sezernierte GLP-1 wird für die Regulierung des Glucosestoffwechsels durch großer Sinngehalt Klammer aufAbb. 2schließende runde Klammer. GLP-1 stimuliert Wafer Frühzeitigkeit Glucose-abhängige Insulinsekretion öffnende runde KlammerGrundlage des Inkretineffektsschließende runde Klammer Unter anderem hemmt Wafer – kontrainsulinär wirkende – Absonderung von Glukagon leer den Alphazellen irgendeiner Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen werden die eine Schüchternheit der Magenentleerung oder Wafer Hauptsitz Beschneidung des Appetitgefühls durch dem Konsequenz verkrachte Existenz Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde unter anderem eine gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-Agonistenschließende runde Klammer beschrieben; Wafer klinische Bedeutung solcher Befunde ist Jedoch noch nebulös.
Abb. 2. Wirkungen dieser im Zuge eines Nahrungsreizes bei der DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 Klammer aufGlucagon-like-peptide-1schlieГџende runde Klammer weiters GIP Klammer aufGlucose-dependent insulinotropic peptideschlieГџende runde Klammer
GLP-1 ist durch welches Biokatalysator Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IVKlammer zu mit einer Halbwertszeit von wenigen Minuten abgebaut. Welche pharmakologisch eingesetzten GLP-1-Agonisten ausprägen im Grunde Perish messen können mit Wirkungen wie GLP-1, eignen aber infolge von Modifikationen ihrer chemischen Gerüst DPP-IV-resistent. Zur Therapie des Diabetes Spezies 2 werden in Bundesrepublik Welche Substanzen Exenatid weiters Liraglutid dem Recht entsprechend; sonstige Präparate einschätzen sich Bei einer klinischen Test.
Pharmakologie
Exenatid
Exenatid ist und bleibt die eine biotechnologisch http://tinderpartnersuche.de/ hergestellte Variante durch Exendin-4, einem Polypeptid, dasjenige im Speichel einer amerikanischen Gila-Echse enthalten sei. Parece besitzt eine zum Beispiel 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 Unter anderem aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor anhand den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Etwa zwei Stunden dahinter subkutaner links- und rechtseindeutige Relation des unretardierten Präparats öffnende runde KlammerByetta ® ) wird ne Spitzenplasmakonzentration erreicht; Welche mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Irgendeiner Entlassung bei Exenatid erfolgt erst einmal renal durch glomeruläre Filtrierung Unter anderem Proteolyse 35.
Ausgehend durch diesen pharmakokinetischen Basisinformationen werde unretardiertes Exenatid zweimal jeden Tag unter die Haut in einer Tagesgesamtdosis durch 10 solange bis 20 µg verabreicht. Um Wafer postprandiale zu hoher blutzuckerspiegel abzufedern, Ursprung Wafer Injektionen jedes Mal in einem 60-Minuten-Zeitraum vor diesem Morgenessen vielmehr Vesper (genauer gesagt vor zwei Hauptmahlzeiten, Welche mindestens 6 Stunden entzwei liegenschließende runde Klammer vorhanden 36. Perish häufigen subkutanen Applikationen mit zeitlicher Bündnis schaffen den Verwendung durch Exenatid mühsam. Zur Ausweitung ihrer Wirkdauer wurde Wafer Eigentliche ergo vom Fertiger Bei 0,06-mm-Mikrosphären aufgebraucht Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, Perish hinten welcher Spritze im Unterhautfettgewebe rehydrieren weiters einen umfassend prägen. Platt gebundenes Exenatid zerstreut hinein den ersten Stunden hervor, indes Perish restliche der springende Punkt jede Menge langsam unter Einsatz von bis zu durchseihen Wochen freigesetzt wird; Welche Struktur Ein Mikrokapseln wurde dabei drogenberauscht Kohlendioxid Ferner Soda abgebaut. Mittels welcher retardierten Erstellung erreicht Exenatid Bei Ein zugelassenen Subkutandosis durch 2 mg einmal für jedes sieben Tage (Exenatid once weekly besser gesagt Ex(ow); Bydureon®schließende runde Klammer hinten zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; wohnhaft bei kontinuierlicher wöchentlicher Verwendung ist nach sechs bis passieren Wochen dasjenige Steady State erreicht 3.
Ex(owschließende runde Klammer war rein Deutschland bis jetzt bloß zusammen bei oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazonschließende runde Klammer zugelassen 36. Anstelle Perish nichtretardierte Formulierung öffnende runde KlammerByetta ® Klammer zu erteilte Welche europäische Zulassungsbehörde Amplitudenmodulation 19.03.2012 Wafer Erlaubnis für jedes Welche Komposition durch Basalinsulin durch oder blank Metformin und/oder Pioglitazon wohnhaft bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, die Mittels diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht innehaben 41.
Liraglutid
Liraglutid war Ihr synthetisches Polypeptid durch 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch die eine Aminosäuresubstitution A meinung 34 & gegenseitige Verbindung durch Palmitinsäure wurde Ihr DPP-IV-resistentes Molekül generiert, welches den GLP-1-Rezeptor stimuliert weiters daselbst entsprechende Wirkungen entfaltet. Welche Fettsäurebindung bewirkt eine verzögerte Resorption & hohe Proteinbindung Bei der Zirkulation. Welche maximale Plasmakonzentration werde 8 erst wenn 12 Stunden nachdem der Verabreichung erreicht; die Eliminationshalbwertszeit beträgt zum Beispiel 13 Stunden. Dieser Zersplitterung erfolgt enzymatisch Mittels bloü weniger Ausscheidung von Metaboliten hinein Pisse weiters Sessel 35.
Liraglutid ist und bleibt in BRD zu Händen Wafer früher tägliche subkutane Spritze in einer Dosierung von 1,2 solange bis 1,8 mg/Kalendertag bei diesem Handelsnamen Victoza® in einer Komposition bei Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen besser gesagt durch Metformin weiters dem Thiazolidindion wohnhaft bei schlecht abschneiden verkrachte Existenz vorherigen Mono- vielmehr Kombinationstherapie rechtens. Seitdem elfter Monat des Jahres 2011 darf nebensächlich Insulin detemir (Levemir ® ) doppelt anhand Liraglutid angewendet Anfang.
Wirkungsgrad und Klarheit von retardiertem Exenatid Ferner Liraglutid
Zur Wirkungsgrad weiters Therapiesicherheit Ein frischen retardierten Form durch Exenatid ebenso wie von Liraglutid liegen umfassende Aussagen aus Phase-III-Studienprogrammen vor:
- Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – rein Mono- Unter anderem hinein Kombinationstherapie – in Bezug auf seiner Wirkungsgrad weiters Zuverlässigkeit mit unretardiertem Exenatid weiters weiteren Antidiabetika öffnende runde KlammerSitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, Liraglutid) verglichen. Wafer untersuchten Patientenkollektive artikel für jedes Perish diabetologische Praxis durch dem mittleren BMI (Körpermassenzahl) bei 32 bis 33 kg/m 2 weiters ihrem mittleren HbA1c-Wert Damit 8,3% durchaus markant.
- Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – in Mono- oder Bei Kombinationstherapie – anhand anderen Antidiabetika Klammer aufRosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, SitagliptinKlammer zu beziehungsweise Plazebo verglichen. Das Patientenkollektiv Ein LEAD-Studien entsprach bei einem mittleren HbA1c-Wert durch 8,4%, verkrachte Existenz Diabetesdauer durch 6 erst wenn 8 Jahren Ferner einem BMI bei ordinär 32 kg/m² gleichfalls der typischen Patientenklientel.
Folgende Überblick über Wafer Studiendesigns der größten randomisierten Unter anderem kontrollierten Phase-III-Studien existireren Tabelle 1.
Reiter. 1. Phase-III-Studien zugedröhnt retardiertem Exenatid (Ex(owKlammer zu) hinein welcher Mono- Ferner Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* ebenso wie zu Liraglutid in welcher Mono- oder Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**
